- STEAP2 표적 ‘계열 내 최초’ ADC…탁월한 세포독성 및 종양 억제 효과 입증
- DNA 손상 유도해 항암 효과…mCRPC 대상 새로운 치료옵션 가능성
[더바이오 성재준 기자] 다국적 제약사 아스트라제네카(AZ)는 최근 자사가 개발 중인 전립선암 치료 항체약물접합체(ADC) 후보물질인 ‘AZD0516(개발코드명)’이 전임상 연구에서 유망한 치료 효과를 보였다고 밝혔다. 해당 연구 결과는 오는 25일부터 30일(현지시간)까지 미국 시카고에서 열리는 ‘미국암연구학회(AACR) 2025 연례 학술대회’에서 공개될 예정이다.
AZD0516은 카지노 바카라에서 높게 발현되는 종양 특이 항원인 ‘STEAP2’를 표적하는 계열 내 최초(first-in-class) ADC 후보물질이다. 이 후보물질은 항-STEAP2 항체인 토포이소머라제 1 억제제(TOP1i) ‘익사테칸(Exatecan)’과 말레이미드(maleimide)에 반응하는 페이로드를 결합한 형태다. β-글루쿠로니다제(β-glucuronidase) 효소에 의해 절단 가능한 ‘링커’를 이용했다. 현재 이 후보물질은 진행성 악성 고형암을 적응증으로 개발되고 있다.
해당 연구에 따르면, AZD0516은 카지노 바카라 세포에서 STEAP2에 특이적으로 결합한 뒤, 빠르게 세포 내부로 흡수돼 리소좀 경로를 통해 약물(페이로드)을 방출한다. ‘세포 실험’에서는 DNA 단일 및 이중 가닥 절단을 유발하며 강력한 세포 사멸 반응을 나타냈고, 약물의 반응력을 나타내는 ‘IC50’은 수 나노몰(nM) 수준으로 매우 낮게 나타났다. 또 STEAP2 발현이 낮은 주변 세포에서도 치료 표적이 아닌 세포까지 약물이 확산돼 영향을 미치는 ‘바이 스탠더 효과’를 통해 간접적인 항암 효과가 확인됐다.
마우스를 활용한 카지노 바카라 세포주 이식모델(CDX)과 환자 유래 이식모델(PDX)에서 AZD0516 단독 투여만으로도 지속적인 종양 억제 효과가 확인됐다. 특히 DNA 손상의 바이오마커(생체지표)인 ‘γH2AX’의 양성 신호가 용량 의존적으로 증가하며, 약물의 항암 효과를 뒷받침했다.
약동학 분석에서는 항체-약물 결합이 항체의 혈중 반감기에 미치는 영향이 거의 없었다. 설치류와 원숭이를 대상으로 한 독성시험에서도 예상치 못한 이상반응은 나타나지 않았다.
연구팀은 “이번 연구 결과를 바탕으로 AZD0516이 기존 안드로겐 수용체 축 기반의 치료제나 탁산계 항암제에 반응하지 않는 전이성 거세저항성 카지노 바카라(mCRPC) 환자에게 새로운 치료옵션이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.